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  Data about esophageal cancer in lin county 1984

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一般情况

地理:位于河南省西北部太行山东麓,位于东径113037'-114051'和北纬35040'-36021'之间的豫、晋、冀三省的交界处。总面积2046平方公里,其中山坡、丘陵占86%;耕地80万亩。全市属暖温带半湿润大陆性季风气候,具有豫北平原向山西高原过度的地方性气候特征。四季分明,光照充足,年平均气温12.7 0C,无霜期180天左右,年平均降水量593毫米。西邻山西、北靠河北。面积2046平方公里,三分之二为山地丘陵分之二为[1]

人口:全市14镇、3乡,546个行政村,4个街道办事处,25个居民委员会100万人口[1]

社会及经济发展概况:

是农业县级市。历来缺水,干旱严重。农作物以小麦、玉米、谷子、红薯为主,油料作物及蔬菜较少。解放前大多数人过着糠菜半年粮的生活,解放后逐年改善,80年代以来过上了温饱型的生活。

1995年,农民人均纯收入高于全省13.5%、低于全国水平11.4%;1996年,农民人均纯收入高于全省15.9%、低于全国水平5.0%;1997年起,农民人均纯收入分别高于全国、全省的水平10.2%、24.3%[2]

2001年总产出125亿3仟6佰零1万元,比2000年上升10.3%。工业总产值78亿7仟零81万元、农业总产值12亿4仟零11万元。国内生产总值46亿零2佰78万元,比2000年增长8.1%。其中第一、二、三产业分别占其国内生产总值的14.1、57.3、28.6%。农民人均纯收入2608元,比上年增长3.1%。

近五年GDP年均增长5.1 %。
肿瘤流行病学资料

全国死亡回顾调查结果显示:食管癌调整死亡率河南省最高,林州是河南省内最高点,其食管癌调整死亡率男性161.3/105、女性为102.9/105,分别为河南省平均水平的3.7倍、4.6倍和全国平均水平的8倍、10倍以上[3]

1970?1971年,中国医学科学院肿瘤医院(肿瘤研究所)等在林州78个大队、11万人口范围内开展的30岁以上人群1941?1970年食管癌死亡调查发现:林州食管癌死亡始终保持较高水平,平均死亡率130.3/105,县北(152.1/105)高于县南130.3/105[4]

据林州市1977-1986年恶性肿瘤及其它死亡原因分析资料表明:恶性肿瘤死亡占全死因的24%,男、女性分别为26.3%、21.5%[5]

1993-1997年,林州市男、女性恶性肿瘤年均发病率分别为201.9/105、138.1/105,男、女之比为1.46,世界调整发病率男、女性分别为306.4/105、180.3/105。男、女性恶性肿瘤年均死亡率分别为168.8/105、119.8/105,男、女之比为1.41,世界调整死亡率男、女性分别为260.3/105、154.8/105。分部位肿瘤发病、死亡情况见表1、表2[6]

据林州市1988-1998年食管贲门癌及主要恶性肿瘤死亡统计分析表明:其食管、贲门、胃、肝、肠消化道肿瘤死亡占全部肿瘤死亡的87.7%,其中食管贲门癌死亡占全部肿瘤死亡的64.0%,远高于全国水平,同时还发现11年间食管贲门癌死亡率平均每年下降2.62/105 [7]

以上资料显示:50年代末至80年代中期,林县食管癌发病、死亡维持在较高水平,无明显上升或下降趋势。从80年代后期,低年龄组人群食管癌发病有显著下降趋势[2],这无疑是社会经济发展、人民生活逐步改善和林州市开展肿瘤防治工作的结果。

表1. 林州1993-1997年前五位肿瘤发病资料

部位

男性

部位

女性

粗率

世调率

%

粗率

世调率

%

82.4

126.9

40.8

食 管

61.8

82.0

44.7

食管

81.2

123.5

40.2

44.0

57.5

31.9

12.5

18.7

6.2

5.6

7.1

4.1

9 .1

13.9

4.5

5.3

7.2

3.8

结/直肠

4 .8

7.2

2.4

结/直肠

4.5

5.7

3.3

表2. 林州1993-1997年前五位肿瘤死亡资料

部位

男性

女性

粗率

世调率

%

粗率

世调率

%

食管

70.2

109.1

41.6

54.8

71.7

45.8

63.6

99.6

37.7

37.0

47.9

30.9

11.4

17.0

6.8

5.8

7.3

4.9

8 .9

13.7

5.3

4.6

6.4

3.9

结/直肠

3 .8

6.2

2.3

3.8

4.7

3.2

 

现埸历史及从事的主要肿瘤防治

从1959年起,建立食管癌和贲门癌的发病、死亡登记报告制度。在三年(1974-1976)死亡回顾调查的基础上,1977年开始实行人口全死因登记报告。1987年开展全县肿瘤登记报告。

60年代初开始,中国医学科学院阜外医院、肿瘤医院就派医务人员协助当地县人民医院建立胸外科病房、手术室、放射治疗科,安装钴60治疗机,开展食管癌的有效治疗,并培养了当地的医务人员。

1966年2月,中国医学科学院肿瘤医院(肿瘤研究所)派出由外科、放射科、内科、妇瘤科、病理科、药房等组成的14人综合医疗队在林县任村乡开展常见病的防治,调查食管癌发病、死亡,调研食管癌高发区的生活习惯和自然环境,但年底因故中断,到1969年中又恢复在姚村驻队。

1970年,中国医学科学院派出肿瘤医院(肿瘤研究所)、实验医学研究所、病毒研究所、药物研究所、抗菌素研究所等医务科研工作者40余人的医疗队,正式命名为中国医学科学院赴林县食管癌防治研究小分队,开展食管癌现埸的防治研究工作。70年代后期,中国医学科学院其它研究所人员陆续撤回,但肿瘤医院(肿瘤研究所)始终坚持在林县开展工作。几十年来,先后有医护、科研、行政管理等300多人参加林县食管癌防治研究小分队的工作。从1982年起,中国医学科学院肿瘤医院(肿瘤研究所)在林州开展了以预防食管癌为主的多项研究工作,至今仍有两项国际科技协作课题在进行。1997年,该院所把林州市农村定为精神文明教育社会实践基地。1998年10月-2001年7月期间,多次向林州派出医疗队,支援当地医院的肿瘤临床诊治工作。

肿瘤防治研究(借助现埸所从事的国家攻关项目)

一. 国家攻关项目

1.食管癌霉菌病因的研究---串珠镰刀菌毒素(Fusarin C等)致癌作用及其机制的研究(课题负责人:李铭新)
 

串珠镰刀菌是林县最常见的一种真菌,约有45%的贮藏玉米中污染了串珠镰刀菌,含量达30∽300µg /g。

① 从其培养物鉴定出镰刀菌素(Fusarin C,FC),对其化学性质、结构、诱变性、致癌性及与人食管癌的关系进行了研究;

② 用FC成功地诱发了小鼠和大鼠的食管癌和前胃癌;

上述研究证明串珠镰刀菌在人食管癌发病学中起着重要作用,在国内外的肿瘤病因研究方面产了重要影响,为在食管癌高发区采取防霉措施以预防食管癌提供了实验根据。建立的检测有关霉菌毒素的方法,填补了我国的空白。

肿瘤防治研究(借助现埸所从事的国家攻关项目)

2.亚硝胺类化合物在人食管癌中的病因学意义(课题负责人:陆士新)

亚硝胺类化合物至少可在40种动物中诱发肿瘤,它可以在体、内外由前体物NO3、NO2和胺类合成。

① 在国内外首次从食管癌高发区膳食中分离与鉴定出能致动物食管癌的甲基苄基亚硝胺(NMBZA),为明确食管癌亚硝胺病因提供了重要证据。

② 在国际上首次报道不同食管癌死亡率地区居民从膳食中摄入不同量的亚硝胺,并与食管癌的发病率成正相关。

③ 胃内合成亚硝胺是人类暴露于亚硝胺的主要来源,首次发现林县、济源县人胃液中亚硝胺

的含量与食管上皮病变程度成正相关,即食管癌病人胃液亚硝胺液含量明显高于正常人和食管上皮增生者。

④尿中亚硝基化合物的排出量是人体内亚硝胺合成情况的一个指标。研究发现人尿中亚硝基化合物的排出量和食管癌的死亡率为正相关。

⑤发现林县人群血浆维生素C含量水平明显低于食管癌低发区,给预维生素C可见到血浆维生素C含量水平明显提高、而尿中亚硝基化合物的含量显著下降,也发现维生素E和Zn能抑制人体内亚硝基化合物的内合成,为食管癌亚硝胺病因预防提供了科学依据。

⑥用林县人群体内外发现的甲基苄基亚硝胺诱发了人胎儿食管上皮鳞癌,首次报道和证实亚硝胺能诱发人食管上皮鳞癌,为林县食管癌亚硝胺病因提供了直接证据。

⑦对食管癌基因激活、抗癌基因的丢失与食管癌组织中转化基因等问题进行的研究发现,林县食管癌组织中有亚硝胺与其DNA结合形成的特殊加成物、林县部分原发性食管癌组织及癌旁上皮有显著的基因高表达。亚硝胺致癌物引起食管癌的过程中,使原癌基因激活、抗癌基因失活,导致食管上皮癌变。为阐明食管上皮细胞癌变机理提供了重要的科学理论。上述由陆士新主持的食管癌亚硝胺病因的系列研究,揭示了亚硝胺致食管癌的分子机理,提供了有力、翔实的实验室证据,引起国内外的关注。

3维生素及微量元素与肿瘤发生发展的高度相关性研究---微量元素钼及核黄素在人食管癌发生发展中的作用(课题负责人:罗贤懋)

目标:针对食管癌可疑致病因素?亚硝胺、霉菌、营养不平衡与不良的饮食习惯和行为,研究、探索和提供能有效控制这些因素的策略、方案和措施。

背景:食管癌居我国恶性肿瘤死亡的第四位,年平均死亡15万人,是严重影响我国人民生命和健康的疾患之一,对食管癌高发区社会和经济发展及人民生活的影响尤为突出。为降低其发病率,20世纪七十年以来,我国学者在探讨其病因方面,进行了大量的调研,由于病程长,致病因素复杂,又限于当时的条件,未能在现场可行的预防措施方面进行系统的研究。

方法:在总结以往病因研究的基础上,针对①亚硝胺前体(俗称“三氮”即亚硝酸盐、硝酸盐及氨氮);②降低粮食霉菌污染率;③通过营养补充对防癌有益微量营养素;④完善学校和乡村医务人员的健康教育体系,建立了:①饮用水和居民唾液“三氮”;②农户存粮霉菌污染率和致癌霉菌;及③粮食、蔬菜的某些微量元素的检测系统。并与当地农业、粮食和盐业等部门协作,进行饮水改良、粮食防霉、合理施用化肥和施用微量元素肥料等现场试验,组织核黄素强化碘盐生产,编写相应的健康教育资料。反复应用,使各项措施逐步完善并切实可行。

结果:为食管癌高发区现场提供了病因预防的方案和措施:①改水、配方施肥和施用微量元素肥料,能有效降低粮食、饮水和居民唾液中亚硝胺的前体;②以晒粮为主,同时适当使用防霉剂,可使农户存粮霉菌污染率下降50~80%;③微量元素肥料是补及钼和锌的安全有效措施,同时还可增产粮食10~15%;④核黄素强化碘盐能显著改善农民核黄素营养不良状况;⑤为中学生及乡村医务人员分别编写了教材“食管癌防治常识”及“食管癌防治现代知识”。上述各项措施正逐步推广中。“九五”期间曾获河北省卫生厅科技进步一等奖两项及河北省科委科技进步三等奖两项。

研究者/合作者:中国医学科学院肿瘤研究所、河北医科大学河北省肿瘤研究所、河北省磁县肿瘤医院及河南省林州市肿瘤医院。

4. 人肿瘤发生过程中的免疫调节障碍的研究(课题负责人:张友会)

在林县姚村调查发现当地食管上皮重度增生者和部分人有不同程度的免疫功能低下。

对镰刀菌毒素FC、TPA、生物源硅纤维的细胞免疫反应为主的抗肿瘤免疫影响的研究、及甲基苄基亚硝胺对人淋巴细胞功能影响的研究,均证明致(促)癌物具有致(促)癌和抑制免疫的双重作用,提示长期暴露于环境致癌、促癌物可导致免疫功能低下状态。抑制免疫作用为癌变细胞发展成临床表现的肿瘤提供了有利条件。随着肿瘤的形成和生长,对免疫系统的抑制作用愈益加深,被认为是促进肿瘤进展扩散的重要宿主因素。

研究还发现肿瘤患者的淋巴细胞增殖反应明显低于正常对照,其T细胞活化障碍十分显著,首次报道了免疫细胞的免疫调节因子IgG和IFN-γ在肿瘤患者中的出现。

进一步的实验证明了既能抑制肿瘤、又能增强免疫的维生素A及其衍生物和亚硒酸钠可在预防肿瘤中起作用,并首次在其后的同一人群营养干预试验研究中证明免疫监视作用的低下在人类上皮肿瘤发生中的作用。

5. 食管癌遗传因素研究(课题负责人:吴?)

①遗传流行病学调查:1980年调查发现了林县姚村食管癌的家族聚集现象,并有逐代显性遗传的倾向。于1989年对高癌家族的复查发现,食管癌在这些家族仍然存在聚集现象。用传统的计算方法证明了食管癌在我国北方高发区的家族聚集现象,对于阐明食管癌发生的遗传因素和发展高发区的预防策略具有巨大的理论和实用价值。
②建立了四种遗传易感性实验技术和指标,用于检测食管癌、肺癌等常见恶性肿瘤的遗传易感性。

③开展了肿瘤遗传易感性在分子水平上的探索。1983年起从事分离食管癌基因的工作,1989年起开始分离食管癌抑癌基因的工作,为彻底弄清食管上皮癌变机理、阐明食管癌遗传易感性的分子机理和发展基因治疗手段均具有重要意义。但这是一个比较长远的目标,不能立即用于现埸筛查和临床。为了尽快找出能用于检测易感人群的DNA分子标志,又进行了染色体畸变分析、特异DNA标志探针研究。④经过多年的研究发现林县存在一个人群频率约为19%的常染色体隐性基因,约有4%的人群在环境因子的作用下,有易患食管癌的倾向。

6.食管癌癌前病变的药物阻断性治疗---抗癌乙片、维胺酯和核黄素三年和五年的阻断研究(课题负责人:林培中)

人群食管癌前阻断治疗的基础

①食管上皮增生是食管上皮癌癌变过程中的必经阶段。重度增生是食管的癌前病变,同时也是一个极不稳定的阶段,具有两向转化的特性。因此,治疗食管上皮重度增生高危人群,防止其癌变、促进其恢复正常,从而达到预防食管癌的目的是完全必要和可能的。

②在建立动物模型的基础上,筛选出了一些阻断食管上皮增生癌变的有效药物,为食管癌前病变的阻断性治疗,提供了科学的、必要的手段。

人群食管癌癌前阻断治疗的实施

①1983、1984年先后在林县的河顺乡对6758名40-65岁人群进行食管细胞学普查。根据性别、年龄和食管上皮的病变(轻增、重增Ⅰ、重增Ⅱ)级别,分别进行严格的分层随机分组。重增组分为三组,分别服用抗癌乙片、维胺酯、安慰剂;轻增组分为两组,分别服用核黄素、安慰剂。

②该乡95.5%的服药对象五年服药量达总量的90%以上。通过定期在药中加入核黄素、并测定服药前、后尿中核黄素的变化作为监测服药情况的指标,结果发现人群服药的顺从率非常满意。

人群食管癌癌前阻断治疗的结果

在服药三年、五年后,分别对服药人群进行了双盲的食管细胞学复查,复查率分别高达94.1%、92.5%。

①服抗癌乙片结果:使重增组三年、五年的癌变率下降了52%、47%,与对照组有非常显著的差异。

② 服维胺酯结果:使重增组的三年、五年的癌变率分别下降了37%、43%,与对照组有非常显著的差异。

③服核黄素结果:使轻增组的三年、五年食管癌变率分别下降22%、35%,但与安慰剂组尚无显著差异。

④本课题开展中尚有另一个平行的研究:1986年在安阳县磊口乡也开展了同样的研究,其服药三年的食管细胞学复查结果与林县的河顺乡一致。进一步证明本阻断研究的结果可靠,有一定的可重复性。

1976-1978年、1974-1982年在林县姚村乡用抗癌乙片分别对食管重增小样本人群的治疗结果也与本研究结果一致,因此其阻断食管上皮癌变的效果可以肯定。在食管癌高发区这么大的人群中进行肿瘤的二级预防、并取得较好的结果,国内外尚未见报道。

⑤对本研究选用的阻断药物抗癌乙片作了进一步的防癌机理研究,证明其具有明显的抗致突变作用和抗促癌作用。

人群食管癌癌前阻断试验得出的几点结论

① 肿瘤是可以预防的。实验结果证明,关于食管癌二级预防的设想是正确的。食管癌前病变的药物阻断性治疗是一条有效可行的食管癌预防途径。

② 抗癌乙片由六味中药制成,是我国独有、且药源广泛、价格低廉,易于推广。用抗癌乙片预防肿瘤取得了好的效果,为中药用于肿瘤的预防开辟了新的途径。其实验室研究和现埸大人群的阻断实验研究,已于1990年4 月通过鉴定。

③维甲类化合物是目前根据最充分、最有希望的一类肿瘤预防药。国外虽有很多报道,合成的维甲类化合物也超过2000个,但均因毒性较大、能用于临床的极少。维胺酯是我国自行设计合成,作用强、毒性低,在现埸研究中,未观察到毒副作用。其实验室研究和现埸大人群的阻断实验研究,已于1990年10 月通过鉴定。

④核黄素是人体所需的维生素,而我国人群、特别是在消化道肿瘤高发人群普遍缺乏。如能进一步确证其防癌效果,则具有深远的意义。上述结果在肿瘤高发现埸推广后,有可能带来很大的社会和经济效益。

7.食管癌高发现埸早诊早治的研究(课题负责人:乔友林)

背景:本项目是国家“十五”攻关项目,由中国医学科学院肿瘤医院/肿瘤研究所流行病室、内镜室,河北省肿瘤医院, 山西省肿瘤医院, 河北省磁县肿瘤医院, 山西省阳城市肿瘤医院, 河南省林州市肿瘤医院,河南省林州市临琪乡卫生院合作完成。主要针对目前食管癌防治存在的主要问题:食管癌的发生及死亡率仍居于高水平,患者就诊过晚更使治疗效果不佳,严重危胁着我国人民的生命与健康,在高发区则是当地农民因病致贫、因病返贫的重要原因,成为社会及经济发展的制约因素,通过筛查高危人群(约90%的早期食管癌患者无症状),早诊早治食管癌患者及阻断癌前病变的进展,从而减轻食管癌所致的社会及经济负担。目前世界尚无成型的食管癌筛查的推荐方案。我国在高发区摸索内镜下碘染色及多点活检筛查高危人群,开展内镜下粘膜切除等二级阻断预防工作较为领先。但是以上策略尚没有经过严格的有对照的临床试验验证,缺乏大规模推广应用的科学依据。

目标:本项目通过有对照的研究设计和卫生经济学评价,验证“早诊早治”方案的可行性,建立高发区肿瘤防治的新模式,并提出进一步优化筛查方案的建议。

内容:具体实施在食管癌高发地区林州、磁县和阳城选取部分现场进行研究,覆盖自然人群为10万人。对肿瘤的发病及死亡进行系统的监测登记;其中6万人群作为对照组,4万人群作为干预组,干预组中40-69岁人群作为干预对象。完成对照人群(6万)年龄在40-69岁研究对象1/10抽样的流行病学调查工作;以内窥镜检查辅以碘染色及可疑病灶活检对干预人群进行筛查。对筛查发现的重度不典型增生、食管原位癌及粘膜内癌进行内镜下的粘膜切除或氩气等离子凝固治疗(APC),对粘膜下及中晚期癌进行常规治疗。所有病变的诊断及转归的判定均以组织病理学检查为依据。采取整群抽样,对约1/5的筛查人群(约1000人)进行独立的卫生经济学评价研究。

进展:截至到2002年底, 1998-2002年目标人群的肿瘤发病和死亡监测资料已经入库。研究对象以及对照的流行病学基线调查工作已经完成。共完成调查表4500余份。完成了2515人内镜筛查,依据筛查的病理结果,对干预组的相应研究对象开展APC或/和粘膜切除等干预措施的治疗。目前,干预组和对照组的肿瘤发病、死亡情况正在继续监测中。

预期效益:在我国食管癌高发区40-69岁的高危人群中采用内镜筛查,对发现的早期癌及重度不典型增生开展内镜下的早期治疗,对轻、中度不典型增生开展化学预防的方案可在近期降低食管癌的死亡率,远期降低食管癌的发病率,从而极大地减少当地农民因病致贫、因病返贫事件的发生,促进社会及经济发展。如能在此基础上建立费用的合理分担机制,则可在覆盖人口约九千万的高发区进行大面积推广,使目前主要用于诊治晚期病例的卫生资源逐步用于早诊早治,其巨大的经济效益和社会效益是不言而喻的。

二、国际合作项目

1. 林县食管癌的营养干预研究(课题负责人:李冰、黎均耀)
背景:在党的十一届三中全会“改革开放”方针指引下,1982年我国的肿瘤防治研究就积极开展对外科技协作,以李冰同志的名义向美国提出申请和建议,由中国医学科学院肿瘤研究所(CICAMS)与美国国立癌症研究所(NCI)合作,在中国开展肿瘤流行病学调查和现场人群预防试验的可行性研究。同年8月10日经卫生部正式批准(卫外字第828号文),并于9月中美双方正式签订了研究协议。

1983年,由CICAMS流行病学研究室负责,与所内有关科室及林县食管癌研究所共同在河南省林县开展了食管癌营养干预的可行性试验。

1984年4月卫生部批复“关于肿瘤所与美国国立癌症研究所合作进行中国林县营养干预试验”(卫外联字第910号), 5月CICAMS正式与NCI签署了“中国林县食管癌营养干预试验”合作研究项目。

目的:在世界食管癌高发区验证补充维生素和矿物质能否降低人类癌症的发病和死亡,为人类癌症的预防与控制提供科学依据和有效途径。

方法:在林县北部四个乡(40-69岁人群)开展两项随机、双盲和以安慰剂为对照的人群干预试验。第一项为食管重度增生干预试验:1985年5月起,经细胞学拉网普查证明有食管上皮重度增生3,318名受试者,随机分为服药组和对照组,服药组每日口服包含14种维生素和12种矿物质的胶丸三粒,对照组口服安慰剂,为期六年;第二项为普通人群干预试验:29,584人参加,运用析因设计随机分为八组,1986年3月开始口服四种复方维生素矿物质药丸或安慰剂,为期五年零三个月。定期核对服药,按季度随机抽样进行生化检测,同时辅以内窥镜及细胞学检查,发现可疑病例,无论发病、死亡均由中美三级诊断小组确诊。

结果:通过服药前、后普查(1991、1996年)和标本收集,建立起初具规模的血清库、组织库及数据库。先后在国内外科技杂志上发表科学论文42篇。这是世界上首次用随机人群双盲试验证明补充复合维生素和矿物质显著降低癌高发区普通人群的总死亡率9%、总癌死亡率13%、胃癌死亡20%,其它癌死亡19%(P<0.05)。此外,分析结果还表明补充复合维生素和矿物质可减少某些常见病的患病风险,降低脑血管死亡近40%、男性高血压患病率约50%,还能减少老年人眼睛核性白内障的患病率41%(P<0.001)。这些研究成果在国内外发表后,引起了世界科学界的高度重视和广大公众的巨大反响。

2. 林县食管癌营养干预试验随访研究(课题负责人:董志伟、乔友林)

研究目的:探索食管癌危险因素与人体遗传因素在食管癌发生、发展中的作用,了解研究队列人群的饮食和遗传因素如何共同作用、影响肿瘤和其它重要疾病的发生,为人类癌症的预防与控制提供科学依据和有效途径。

研究方法:(1)继续随访林县食管癌营养干预试验研究队列人群,以了解研究对象停药后的情况;

(2)对使用可能降低食管癌发病的多种维生素和矿物质的不同处方进行效果观察及评价。

经费来源:1999年向美国国立癌症研究所(NCI)申请到本课题五年(1999-2004年)的合作项目经费。

主要研究内容:(1)常规随访1985-1991年营养干预试验所有参加者的终点信息,包括研究对象的肿瘤发病、死亡、其它死亡及相应数据库的计算机管理,收集肿瘤发病、死亡者的诊断依据;(2)1999年春对营养干预试验参加者抽样910人进行详细的膳食营养问卷调查、营养断面血清学分析,并与其基线及历年的普查资料进行对比研究;(3)1999年秋、2000年春对营养干预试验参加者进行一般健康状况的登记、检查和抽血,并与其基线及历年的普查资料进行对比研究;(4)1999年秋、2000年春与美国罗彻斯特大学、北京医科大学、大连医科大学合作,在本研究队列开展老年退行性疾病早老性痴呆(AD)、帕金森氏病(PD)的防治研究工作。

下一步工作:(1)队列人群监测资料的进一步总结分析;(2)本队列人群生物样品的实验研究;(3)核黄素盐的人群干预试验研究。

2. 食管癌早期诊断、早期治疗研究(课题负责人:董志伟、王国清、乔友林)

本项目是医科院肿瘤研究所与美国国立癌症研究所(NCI)的长期和合作项目之一。主要在食管肿瘤及其癌前病变的早期诊断和早期治疗技术、癌前病变的二级预防等领域开展工作。

先后两次开展细胞学筛查方法研究, 对不同型号的拉网器进行了科学的评价, 最近一次开展的细胞学采样方法研究初步结果发现,细胞学初筛的灵敏度为75%左右,特异度为70%左右,有关细胞学筛查的评价仍在继续进行中。

随着研究的不断深入以及内镜技术的不断发展,内镜筛查并辅以粘膜碘染色,及多点活检,大大提高了早期病变的检出率。采用内镜下碘染色以及多点活检开展食管癌及其癌前病变的检查,可帮助确诊、定位早期病灶,大大减少了早期微小病灶的漏诊,其对不同阶段病变的筛查灵敏度为: 轻度不典型增生63%,中度不典型增生93%,重度不典型增生96%,癌100%。

内窥镜早诊早治和碘染色技术的广泛应用和迅速发展,使得早期病变的微创治疗成为可能。对检查发现的重度不典型增生、原位癌、粘膜内癌等采取内镜下粘膜切除、APC等新的微创治疗手段,不仅操作简便、痛苦小、住院时间短、治疗费用底,而且治疗效果非常好。初步研究结果证实,其5年生存率可达86%-100%,远期生存效果正在观察中。

结合硒和非激素类抗炎药(NSAIDs)近年来的研究进展,该项目还开展了食管鳞状上皮不典型增生化学预防可行性研究。目的是评价两种化学药物硒蛋胺酸和Celecoxib(非甾体类抗炎药),对食管鳞状上皮轻度和中度不典型增生可能的预防效果,探讨在食管癌农村高发区开展化学预防的可行性。

该研究设计为随机、双盲、安慰剂对照的临床试验。首先对年龄在40-69岁无症状的研究对象开展食管内镜筛查。根据组织病理结果,对其中病理诊断为中度不典型增生和部分轻度不典型增生的研究对象,再次进行内窥镜检查以确诊和标记基线病变,同时进行了详细基线评估(知情同意、基线调查、健康检查、血液生化检查、育龄期妇女还进行了妊娠实验)。符合入选标准的所有研究对象进入本研究,以性别分层,按照2x2析因设计,随机分成四干预组(Celecoxib组、硒蛋氨酸组、Celecoxib和硒蛋氨酸组、安慰剂组)。硒蛋氨酸 200µg,每天一次;Celecoxib 200 mg,一天两次,干预服药期间,每天监测副作用和服药顺从性。干预后再次进行内窥镜检查,终点指标定义为食管鳞状上皮不典型增生的组织学分级严重程度的改变。停止服药一年后再次内镜检查随访,以观察其延迟效应。初步分析结果显示:服用硒蛋氨酸能促进食管鳞状上皮不典型增生的逆转,阻断其进展;其中,对于基线时食管鳞状上皮轻度不典型增生的逆转和阻断作用尤为显著;没有观察到Celecoxib对于不典型增生的化学预防作用。该地区肿瘤防治三级监测网络完善,干预过程中的副作用能够得到及时监测,服药顺应性很高。在农村食管癌高发区开展化学预防试验具有一定的可行性。可行性研究的结果为更进一步开展硒的化学预防奠定了良好的基础。

现埸防治工作

1.建立乡、村防癌网:各乡防癌医生由乡卫生院卫管站工作人员兼任,各村防癌医生由村卫生所医生兼任。

防癌网任务:
  • 肿瘤发病、死亡登记报告;
  • 普查普治食管癌病人,建立家庭病床;
  • 建立预防试点,开展防癌工作;
  • 向群众宣传食管癌防治知识;
  • 协助科研人员做好研究工作。

2.群防群治:

①三早 宣传食管癌早期发现、早期诊断、早期治疗的好处。组织高危人群参加普查,并安排治疗;

②五项综合治疗食管癌的措施

防霉:包括修建合格晒埸、合格粮仓(防潮防热),不吃发霉食品?酸菜、霉菌污染的粮食、薯干片、干萝卜条(丝)。

去胺:减少亚硝胺和亚硝胺前体物亚硝酸盐的摄入。包括保护水源、改进水质,打深井,建水塔,修过滤池,改进井周卫生,勤洗水缸,把积肥堆、家畜圈迁出村外。

施钼肥:包括喷洒、拌种,施微量钼肥。

治疗食管上皮重度增生病人:定期普查,对重增病人进行治疗。

改变不良生活习惯:提倡每天刷牙,不做酸菜,减少室内煤烟污染,不吃温罐水。鼓励多吃新鲜蔬菜、瓜果、豆制品等合理饮食,改进住家卫生条件。

③宣传早期食管癌的七个症状:对有以下症状的人群,劝其早去医院检查治疗。

  • ⑴下咽食物时有梗噎感;
  • ⑵胸骨后疼痛;
  • ⑶下咽时食管内疼痛;
  • ⑷食管内有异物感;
  • ⑸食物通过缓慢,有滞留感;
  • ⑹咽喉部干燥紧缩感;
  • ⑺胸骨后有闷胀感。

3.培训当地农村医生:于70年代,每年数次召开当地医生会议,讲课、培训。包括食管癌的预防、诊断、治疗知识,提高中西医结合防病、治病的能力。

4.开展食管癌普查,培养当地细胞学检查人员:从1969到1996年,共检查村民14次、76426人次,培养农村细胞学人员9次、176人。

5.改良水源、改进水质:林县三个医疗研究机构为了观察改良饮水对食管癌发病的影响,调查了十个改水村、十个未改水村,并作了分析研究,结果如下:

⑴改水组:在改水前(1974-1977年)、后(1978-1990年)自身对比,发病率下降120/105,下降幅度为36%;使用深井水、过滤红旗渠水、浅井水的发病率分别下降171/105、96/105、76/105。统计表明用深井水效果最好,食管癌发病率下降幅度达51.4%。

⑵未改水组:同期自身对比,发病率下降28/105,下降幅度为10.4%。

 

科研成果及所获奖项

1.亚硝胺病因研究:国家“七五”科技攻关突出贡献者

2.营养与肿瘤研究:钼与食管癌关系的研究,罗贤懋等研究员授予国家科技成果奖

3.食管癌早期诊断研究:

(1)授予细胞学室的早期诊断荣誉奖章;

(2)病理科1978年获全国科学大会食管癌研究奖状

(3)《食管癌组织发生学研究》1995年获卫生部科技进步三等奖(主要完成者:王国清)

(4)《早期食管癌内镜诊断研究?早期病灶、碘液和甲苯胺蓝体内染色法》1996年获卫生部科技进步二等奖、获国家“八五”攻关重大科技成果(主要完成者:王国清)

(5)《胃壁舌状浆肌瓣覆盖?食管胃粘膜吻合术》1996年获中国医学科学院中国协和医科大学科学进步二等奖、获中国“八五”科技成果(主要完成者:王国清)

(6)《早期食管癌的外科治疗》1997年获中国医学科学院95-96年度医疗成就三等奖(主要完成者:王国清)

4.食管癌现场治疗的研究:在姚村卫生院进行的腔内放射治疗,荣获海牙国际会议近距离治疗核通奖

5.食管癌预防研究:食管癌高发现场综合防治研究荣获“1995年全国十大科技成就之一”

 



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