人群食管癌前阻断治疗的基础
①食管上皮增生是食管上皮癌癌变过程中的必经阶段。重度增生是食管的癌前病变，同时也是一个极不稳定的阶段，具有两向转化的特性。因此，治疗食管上皮重度增生高危人群，防止其癌变、促进其恢复正常，从而达到预防食管癌的目的是完全必要和可能的。
②在建立动物模型的基础上，筛选出了一些阻断食管上皮增生癌变的有效药物，为食管癌前病变的阻断性治疗，提供了科学的、必要的手段。
人群食管癌癌前阻断治疗的实施
①1983、1984年先后在林县的河顺乡对6758名40-65岁人群进行食管细胞学普查。根据性别、年龄和食管上皮的病变(轻增、重增Ⅰ、重增Ⅱ)级别，分别进行严格的分层随机分组。重增组分为三组，分别服用抗癌乙片、维胺酯、安慰剂；轻增组分为两组，分别服用核黄素、安慰剂。
②该乡95.5%的服药对象五年服药量达总量的90%以上。通过定期在药中加入核黄素、并测定服药前、后尿中核黄素的变化作为监测服药情况的指标，结果发现人群服药的顺从率非常满意。
人群食管癌癌前阻断治疗的结果
在服药三年、五年后，分别对服药人群进行了双盲的食管细胞学复查，复查率分别高达94.1%、92.5%。
②
抗癌乙片由六味中药制成，是我国独有、且药源广泛、价格低廉，易于推广。用抗癌乙片预防肿瘤取得了好的效果，为中药用于肿瘤的预防开辟了新的途径。其实验室研究和现埸大人群的阻断实验研究，已于1990年4
月通过鉴定。
③维甲类化合物是目前根据最充分、最有希望的一类肿瘤预防药。国外虽有很多报道，合成的维甲类化合物也超过2000个，但均因毒性较大、能用于临床的极少。维胺酯是我国自行设计合成，作用强、毒性低，在现埸研究中，未观察到毒副作用。其实验室研究和现埸大人群的阻断实验研究，已于1990年10
月通过鉴定。
7．食管癌高发现埸早诊早治的研究（课题负责人：乔友林）
背景：本项目是国家“十五”攻关项目，由中国医学科学院肿瘤医院/肿瘤研究所流行病室、内镜室，河北省肿瘤医院,
山西省肿瘤医院, 河北省磁县肿瘤医院, 山西省阳城市肿瘤医院,
河南省林州市肿瘤医院，河南省林州市临琪乡卫生院合作完成。主要针对目前食管癌防治存在的主要问题：食管癌的发生及死亡率仍居于高水平，患者就诊过晚更使治疗效果不佳，严重危胁着我国人民的生命与健康，在高发区则是当地农民因病致贫、因病返贫的重要原因，成为社会及经济发展的制约因素，通过筛查高危人群（约90%的早期食管癌患者无症状），早诊早治食管癌患者及阻断癌前病变的进展，从而减轻食管癌所致的社会及经济负担。目前世界尚无成型的食管癌筛查的推荐方案。我国在高发区摸索内镜下碘染色及多点活检筛查高危人群，开展内镜下粘膜切除等二级阻断预防工作较为领先。但是以上策略尚没有经过严格的有对照的临床试验验证，缺乏大规模推广应用的科学依据。
目标：本项目通过有对照的研究设计和卫生经济学评价，验证“早诊早治”方案的可行性，建立高发区肿瘤防治的新模式，并提出进一步优化筛查方案的建议。
内容：具体实施在食管癌高发地区林州、磁县和阳城选取部分现场进行研究，覆盖自然人群为10万人。对肿瘤的发病及死亡进行系统的监测登记；其中6万人群作为对照组，4万人群作为干预组，干预组中40－69岁人群作为干预对象。完成对照人群（6万）年龄在40－69岁研究对象1/10抽样的流行病学调查工作；以内窥镜检查辅以碘染色及可疑病灶活检对干预人群进行筛查。对筛查发现的重度不典型增生、食管原位癌及粘膜内癌进行内镜下的粘膜切除或氩气等离子凝固治疗（APC），对粘膜下及中晚期癌进行常规治疗。所有病变的诊断及转归的判定均以组织病理学检查为依据。采取整群抽样，对约1/5的筛查人群（约1000人）进行独立的卫生经济学评价研究。
进展：截至到2002年底,
1998-2002年目标人群的肿瘤发病和死亡监测资料已经入库。研究对象以及对照的流行病学基线调查工作已经完成。共完成调查表4500余份。完成了2515人内镜筛查，依据筛查的病理结果，对干预组的相应研究对象开展APC或/和粘膜切除等干预措施的治疗。目前，干预组和对照组的肿瘤发病、死亡情况正在继续监测中。
预期效益：在我国食管癌高发区40－69岁的高危人群中采用内镜筛查，对发现的早期癌及重度不典型增生开展内镜下的早期治疗，对轻、中度不典型增生开展化学预防的方案可在近期降低食管癌的死亡率，远期降低食管癌的发病率，从而极大地减少当地农民因病致贫、因病返贫事件的发生，促进社会及经济发展。如能在此基础上建立费用的合理分担机制，则可在覆盖人口约九千万的高发区进行大面积推广，使目前主要用于诊治晚期病例的卫生资源逐步用于早诊早治，其巨大的经济效益和社会效益是不言而喻的。
二、国际合作项目
1. 林县食管癌的营养干预研究（课题负责人：李冰、黎均耀）
背景：在党的十一届三中全会“改革开放”方针指引下，1982年我国的肿瘤防治研究就积极开展对外科技协作，以李冰同志的名义向美国提出申请和建议，由中国医学科学院肿瘤研究所(CICAMS)与美国国立癌症研究所(NCI)合作，在中国开展肿瘤流行病学调查和现场人群预防试验的可行性研究。同年8月10日经卫生部正式批准（卫外字第828号文），并于9月中美双方正式签订了研究协议。
1983年，由CICAMS流行病学研究室负责，与所内有关科室及林县食管癌研究所共同在河南省林县开展了食管癌营养干预的可行性试验。
1984年4月卫生部批复“关于肿瘤所与美国国立癌症研究所合作进行中国林县营养干预试验”(卫外联字第910号),
5月CICAMS正式与NCI签署了“中国林县食管癌营养干预试验”合作研究项目。
目的：在世界食管癌高发区验证补充维生素和矿物质能否降低人类癌症的发病和死亡，为人类癌症的预防与控制提供科学依据和有效途径。
方法：在林县北部四个乡（40-69岁人群）开展两项随机、双盲和以安慰剂为对照的人群干预试验。第一项为食管重度增生干预试验：1985年5月起，经细胞学拉网普查证明有食管上皮重度增生3,318名受试者，随机分为服药组和对照组，服药组每日口服包含14种维生素和12种矿物质的胶丸三粒，对照组口服安慰剂，为期六年；第二项为普通人群干预试验：29,584人参加，运用析因设计随机分为八组，1986年3月开始口服四种复方维生素矿物质药丸或安慰剂，为期五年零三个月。定期核对服药，按季度随机抽样进行生化检测，同时辅以内窥镜及细胞学检查，发现可疑病例，无论发病、死亡均由中美三级诊断小组确诊。
结果：通过服药前、后普查（1991、1996年）和标本收集，建立起初具规模的血清库、组织库及数据库。先后在国内外科技杂志上发表科学论文42篇。这是世界上首次用随机人群双盲试验证明补充复合维生素和矿物质显著降低癌高发区普通人群的总死亡率9%、总癌死亡率13%、胃癌死亡20%，其它癌死亡19%(P<0.05)。此外，分析结果还表明补充复合维生素和矿物质可减少某些常见病的患病风险，降低脑血管死亡近40%、男性高血压患病率约50%，还能减少老年人眼睛核性白内障的患病率41%(P<0.001)。这些研究成果在国内外发表后，引起了世界科学界的高度重视和广大公众的巨大反响。
2． 林县食管癌营养干预试验随访研究（课题负责人：董志伟、乔友林）
研究目的：探索食管癌危险因素与人体遗传因素在食管癌发生、发展中的作用，了解研究队列人群的饮食和遗传因素如何共同作用、影响肿瘤和其它重要疾病的发生，为人类癌症的预防与控制提供科学依据和有效途径。
研究方法：(1)继续随访林县食管癌营养干预试验研究队列人群，以了解研究对象停药后的情况；
(2)对使用可能降低食管癌发病的多种维生素和矿物质的不同处方进行效果观察及评价。
经费来源：1999年向美国国立癌症研究所(NCI)申请到本课题五年（1999-2004年）的合作项目经费。
主要研究内容：(1)常规随访1985-1991年营养干预试验所有参加者的终点信息，包括研究对象的肿瘤发病、死亡、其它死亡及相应数据库的计算机管理，收集肿瘤发病、死亡者的诊断依据；(2)1999年春对营养干预试验参加者抽样910人进行详细的膳食营养问卷调查、营养断面血清学分析，并与其基线及历年的普查资料进行对比研究；(3)1999年秋、2000年春对营养干预试验参加者进行一般健康状况的登记、检查和抽血，并与其基线及历年的普查资料进行对比研究；(4)1999年秋、2000年春与美国罗彻斯特大学、北京医科大学、大连医科大学合作，在本研究队列开展老年退行性疾病早老性痴呆（AD）、帕金森氏病（PD）的防治研究工作。
下一步工作：(1)队列人群监测资料的进一步总结分析；(2)本队列人群生物样品的实验研究；(3)核黄素盐的人群干预试验研究。
2． 食管癌早期诊断、早期治疗研究（课题负责人：董志伟、王国清、乔友林）
本项目是医科院肿瘤研究所与美国国立癌症研究所(NCI)的长期和合作项目之一。主要在食管肿瘤及其癌前病变的早期诊断和早期治疗技术、癌前病变的二级预防等领域开展工作。
先后两次开展细胞学筛查方法研究, 对不同型号的拉网器进行了科学的评价,
最近一次开展的细胞学采样方法研究初步结果发现，细胞学初筛的灵敏度为75%左右，特异度为70%左右，有关细胞学筛查的评价仍在继续进行中。
随着研究的不断深入以及内镜技术的不断发展，内镜筛查并辅以粘膜碘染色，及多点活检，大大提高了早期病变的检出率。采用内镜下碘染色以及多点活检开展食管癌及其癌前病变的检查，可帮助确诊、定位早期病灶，大大减少了早期微小病灶的漏诊，其对不同阶段病变的筛查灵敏度为:
轻度不典型增生63%，中度不典型增生93%，重度不典型增生96%，癌100%。
内窥镜早诊早治和碘染色技术的广泛应用和迅速发展，使得早期病变的微创治疗成为可能。对检查发现的重度不典型增生、原位癌、粘膜内癌等采取内镜下粘膜切除、APC等新的微创治疗手段，不仅操作简便、痛苦小、住院时间短、治疗费用底，而且治疗效果非常好。初步研究结果证实，其5年生存率可达86%-100%，远期生存效果正在观察中。
结合硒和非激素类抗炎药(NSAIDs)近年来的研究进展，该项目还开展了食管鳞状上皮不典型增生化学预防可行性研究。目的是评价两种化学药物硒蛋胺酸和Celecoxib(非甾体类抗炎药)，对食管鳞状上皮轻度和中度不典型增生可能的预防效果，探讨在食管癌农村高发区开展化学预防的可行性。
该研究设计为随机、双盲、安慰剂对照的临床试验。首先对年龄在40-69岁无症状的研究对象开展食管内镜筛查。根据组织病理结果，对其中病理诊断为中度不典型增生和部分轻度不典型增生的研究对象，再次进行内窥镜检查以确诊和标记基线病变，同时进行了详细基线评估（知情同意、基线调查、健康检查、血液生化检查、育龄期妇女还进行了妊娠实验）。符合入选标准的所有研究对象进入本研究，以性别分层，按照2x2析因设计，随机分成四干预组（Celecoxib组、硒蛋氨酸组、Celecoxib和硒蛋氨酸组、安慰剂组）。硒蛋氨酸
200µg，每天一次；Celecoxib 200
mg，一天两次，干预服药期间，每天监测副作用和服药顺从性。干预后再次进行内窥镜检查，终点指标定义为食管鳞状上皮不典型增生的组织学分级严重程度的改变。停止服药一年后再次内镜检查随访，以观察其延迟效应。初步分析结果显示：服用硒蛋氨酸能促进食管鳞状上皮不典型增生的逆转，阻断其进展；其中，对于基线时食管鳞状上皮轻度不典型增生的逆转和阻断作用尤为显著；没有观察到Celecoxib对于不典型增生的化学预防作用。该地区肿瘤防治三级监测网络完善，干预过程中的副作用能够得到及时监测，服药顺应性很高。在农村食管癌高发区开展化学预防试验具有一定的可行性。可行性研究的结果为更进一步开展硒的化学预防奠定了良好的基础。
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现埸防治工作
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1．建立乡、村防癌网：各乡防癌医生由乡卫生院卫管站工作人员兼任，各村防癌医生由村卫生所医生兼任。
防癌网任务：
- 肿瘤发病、死亡登记报告；
- 普查普治食管癌病人，建立家庭病床；
- 建立预防试点，开展防癌工作；
- 向群众宣传食管癌防治知识；
- 协助科研人员做好研究工作。
2．群防群治：
①三早
宣传食管癌早期发现、早期诊断、早期治疗的好处。组织高危人群参加普查，并安排治疗；
②五项综合治疗食管癌的措施：
防霉：包括修建合格晒埸、合格粮仓(防潮防热)，不吃发霉食品?酸菜、霉菌污染的粮食、薯干片、干萝卜条(丝)。
去胺：减少亚硝胺和亚硝胺前体物亚硝酸盐的摄入。包括保护水源、改进水质，打深井，建水塔，修过滤池，改进井周卫生，勤洗水缸，把积肥堆、家畜圈迁出村外。
施钼肥：包括喷洒、拌种，施微量钼肥。
治疗食管上皮重度增生病人：定期普查，对重增病人进行治疗。
改变不良生活习惯：提倡每天刷牙，不做酸菜，减少室内煤烟污染，不吃温罐水。鼓励多吃新鲜蔬菜、瓜果、豆制品等合理饮食，改进住家卫生条件。
③宣传早期食管癌的七个症状：对有以下症状的人群，劝其早去医院检查治疗。
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⑴下咽食物时有梗噎感；
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⑵胸骨后疼痛；
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⑶下咽时食管内疼痛；
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⑷食管内有异物感；
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⑸食物通过缓慢，有滞留感；
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⑹咽喉部干燥紧缩感；
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⑺胸骨后有闷胀感。
3．培训当地农村医生：于70年代，每年数次召开当地医生会议，讲课、培训。包括食管癌的预防、诊断、治疗知识，提高中西医结合防病、治病的能力。
4．开展食管癌普查，培养当地细胞学检查人员：从1969到1996年，共检查村民14次、76426人次，培养农村细胞学人员9次、176人。
5．改良水源、改进水质：林县三个医疗研究机构为了观察改良饮水对食管癌发病的影响，调查了十个改水村、十个未改水村，并作了分析研究，结果如下：
⑴改水组：在改水前(1974-1977年)、后(1978-1990年)自身对比，发病率下降120/105，下降幅度为36%；使用深井水、过滤红旗渠水、浅井水的发病率分别下降171/105、96/105、76/105。统计表明用深井水效果最好，食管癌发病率下降幅度达51.4%。
⑵未改水组：同期自身对比，发病率下降28/105，下降幅度为10.4%。
科研成果及所获奖项
1．亚硝胺病因研究：国家“七五”科技攻关突出贡献者
2．营养与肿瘤研究：钼与食管癌关系的研究，罗贤懋等研究员授予国家科技成果奖
3．食管癌早期诊断研究：
（1）授予细胞学室的早期诊断荣誉奖章；
（2）病理科1978年获全国科学大会食管癌研究奖状
（3）《食管癌组织发生学研究》1995年获卫生部科技进步三等奖（主要完成者：王国清）
（4）《早期食管癌内镜诊断研究?早期病灶、碘液和甲苯胺蓝体内染色法》1996年获卫生部科技进步二等奖、获国家“八五”攻关重大科技成果（主要完成者：王国清）
（5）《胃壁舌状浆肌瓣覆盖?食管胃粘膜吻合术》1996年获中国医学科学院中国协和医科大学科学进步二等奖、获中国“八五”科技成果（主要完成者：王国清）
（6）《早期食管癌的外科治疗》1997年获中国医学科学院95-96年度医疗成就三等奖（主要完成者：王国清）
4．食管癌现场治疗的研究：在姚村卫生院进行的腔内放射治疗，荣获海牙国际会议近距离治疗核通奖
5．食管癌预防研究：食管癌高发现场综合防治研究荣获“1995年全国十大科技成就之一”
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